Zielstruktur für antivirale Wirkstoffe gegen das Rift-Valley-Fiebervirus aufgeklärt

Die Arbeitsgruppe um Dr. Maria Rosenthal aus der Abteilung Virologie des BNITM berichtet im Fachmagazin PLoS Pathogens über die Struktur eines wichtigen Eiweißmoleküls des Rift-Valley-Fiebervirus. Die Gruppe konnte die Feinstruktur auf atomarer Ebene für ein Protein auflösen, das für die Vervielfältigung des Virus benötigt wird. Die Ergebnisse offenbaren mögliche Angriffspunkte für spezifische antivirale Medikamente.

Das Bild zeigt eine schematische Darstellung eines Proteins — Vereinfachte Darstellung des für die Vervielfältigung des Virus benötigten Proteins. Ein Cap-Molekül ist als Linien in schwarz dargestellt. Die zwei wichtigsten Aminosäure-Seitenketten für die Bindung des Caps sind als orange Linien sichtbar. ©BNITM

Das Rift-Valley-Fiebervirus (RVFV) befällt vor allem Rinder und andere Wiederkäuer und führt durch Fehlgeburten und eine hohe Sterblichkeit bei infizierten Jungtieren zu großen wirtschaftlichen Verlusten. In den letzten Jahren sorgte das Virus in süd- und ostafrikanischen Ländern immer wieder für größere Ausbrüche, mit existenzbedrohenden Einbußen in der Landwirtschaft. Durch den direkten Kontakt mit dem Blut infizierter Tiere oder indirekt über Stechmücken, kann RVFV auch auf Menschen übertragen werden und dann zu schweren, teils lebensbedrohlichen Erkrankungen führen.

Am BNITM konnte nun durch Kristallstrukturanalyse eine für die Vervielfältigung des Virus essentielle Struktur aufgeklärt werden. „In dieser Arbeit ist es uns erstmals gelungen eine aktive Bindungsstelle für die sog. Cap-Struktur auf dem viralen L-Protein nachzuweisen. Eine ähnliche Bindungsstelle war bisher nur bei entfernt verwandten Influenza-Viren entdeckt worden. Die detaillierten Informationen aus der Struktur können zukünftig als Ansatzpunkt für die Entwicklung eines viralen Hemmstoffs dienen.“ erklärt Maria Rosenthal ihre Ergebnisse.

Das RVFV gehört zu den sogenannten segmentierten RNA-Viren, deren Erbgut, anders als bei Menschen und Tieren nicht als DNA, sondern als RNA (Ribonukleinsäure) vorliegt. Die für die Vervielfältigung notwendige Umschreibung der viralen RNA in Eiweißbausteine findet beim RVFV an den Ribosomen im Zytoplasma der vom Virus infizierten Wirtszelle statt. Um diesen Mechanismus in Gang zu setzen, haben alle segmentierten RNA-Viren im Laufe der Evolution einen speziellen Mechanismus entwickelt. Sie binden an die schützende Kappe (Cap) der zellulären Boten-RNA und schneiden diese ab, um sie dann an ihre eigene RNA zu heften, ein Prozess der als Cap-Stehlen oder auch "Cap-Snatching" bezeichnet wird.

Bereits in Ihrer Doktorarbeit arbeitete Maria Rosenthal daran, die Cap-Bindungsstelle aufzuklären. „Was mich antreibt, ist zu verstehen, wie Viren, die lediglich aus einer kleinen Zahl von Proteinen aufgebaut sind, es schaffen, die menschlichen Zellen auszunutzen, um ihre oft tödliche Wirkung zu entfalten“, beschreibt Maria Rosenthal ihre Motivation.

Für die Influenza-Viren konnte nach Aufklärung der Cap-Bindungsstelle bereits eine Substanz gefunden werden, welche die Bindung verhindert und somit die Vermehrung der Viren stoppt. Die Ergebnisse der neuen Arbeit aus dem BNITM liefern nun die Grundlage für die Forschung an einem geeigneten Wirkstoff gegen RVFV.

„Beim Vergleich mit dem verwandten Influenza Virus zeigt sich, dass die Proteine insgesamt zwar ähnlich aufgebaut sind, die Bindungsstelle im Detail jedoch bei gleicher Funktion extrem flexibel ist.“ erklärt der Leiter der Abteilung Virologie Prof. Stephan Günther „Es wird eine große Herausforderung sein, ein Molekül zu finden, welches sowohl für das RVFV als auch für andere Viren, wie die Influenza-Viren, wirksam ist“.

Während in der Tiermedizin bereits ein Impfstoff gegen RVFV zur Verfügung steht, sind für den Menschen derzeit keine spezifischen Medikamente oder Impfstoffe verfügbar. Die WHO hat 2016 erstmals die Empfehlung ausgesprochen, die Forschung und Entwicklung geeigneter Medikamente voranzutreiben.