Röntgenlichtquelle PETRA III identifiziert vielversprechende Kandidaten für Coronamedikamente

Im Gegensatz zu Impfstoffen, die gesunden Menschen helfen, sich gegen das Virus wehren zu können, werden in der Wirkstoffforschung Medikamente gesucht, die bei erkrankten Personen die Vermehrung des Virus im Körper bremsen oder zum Erliegen bringen. Viren können sich allein nicht vermehren. Sie schleusen stattdessen ihr eigenes Erbgut in die Zellen ihres Wirts ein und bringen diese dazu, neue Viren herzustellen. Dabei spielen Proteine wie die Hauptprotease des Virus eine wichtige Rolle. Sie zerschneidet Proteinketten, die nach dem Bauplan des Viruserbguts von der Wirtszelle hergestellt wurden, in kleinere Teile, die für die Vermehrung des Virus notwendig sind. Gelingt es, die Hauptprotease zu blockieren, lässt sich der Zyklus unter Umständen unterbrechen; das Virus kann sich nicht mehr vermehren, und die Infektion kommt zum Erliegen.

Hightech in der Strukturbiologie – von tausenden Kandidaten auf die besten zwei

Die technische Spezialausrüstung an der PETRA III-Station P11 beinhaltet einen vollautomatischen Probenwechsel mit einem Roboterarm, so dass jede der über 7.000 Messungen nur etwa drei Minuten dauerte. Mit Hilfe einer automatisierten Datenanalyse konnte das Team schnell die Spreu vom Weizen trennen. „Mit Hilfe eines Hochdurchsatzverfahrens haben wir insgesamt 37 Wirkstoffe finden können, die eine Bindung mit der Hauptprotease eingehen“, sagt Meents, der die Experimente initiierte.

In einem nächsten Schritt untersuchte die Forschungsgruppe um Yaiza Fernández-García von der Abteilung Virologie am BNITM, ob diese Wirkstoffe in Zellkulturen die Virusvermehrung hemmen oder gar verhindern, und wie verträglich sie für die Wirtszellen sind. Hierbei reduzierte sich die Zahl der geeigneten Wirkstoffe auf sieben, von denen zwei besonders hervorstachen. Die Wirkstoffe Calpeptin und Pelitinib zeigten die deutlich höchste antivirale Aktivität bei guter Zellverträglichkeit. Daher haben Kooperationspartner bereits präklinische Untersuchungen mit diesen beiden Wirkstoffen begonnen.

Neue Bindungsstelle identifiziert

In ihrem Wirkstoffscreening mit Hilfe der Proteinkristallographie untersuchten die Forschenden nicht wie üblich Fragmente potenzieller Wirkstoffe, sondern vollständige Wirkstoffmoleküle. Dabei entdeckte das Team aus mehr als 100 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern auch etwas komplett Unerwartetes: Es fand eine Bindungsstelle an der Hauptprotease, die bis dahin noch völlig unbekannt war. „Es war nicht nur eine positive Überraschung, dass wir eine neue Bindungsstelle für Medikamente an der Hauptprotease entdecken konnten – ein Ergebnis, das man wirklich nur an einer Synchrotronlichtquelle wie PETRA III erzielen kann –, sondern dass sogar einer der beiden heißen Wirkstoffkandidaten genau an diese Stelle bindet“, sagt Christian Betzel von der Universität Hamburg, Mitinitiator der Studie.

Eine besondere Stärke der Methode des Röntgenscreenings im Vergleich zu anderen Screeningmethoden ist, dass Forschende als Ergebnis die dreidimensionale Struktur der Protein-Wirkstoff-Komplexe erhalten und damit die Bindung der Wirkstoffe an das Protein auf atomarer Ebene bestimmen können. Selbst wenn die beiden aussichtsreichsten Kandidaten es nicht in klinische Studien schaffen sollten, so bilden die 37 Stoffe, die an die Hauptprotease binden, eine zentrale Datenbasis für darauf aufbauende Medikamentenentwicklungen.