Malaria verstehen: Forschende des BNITM entwickeln innovative Methode

Rote Blutkörperchen, die mit dem Malariaparasiten infiziert sind, heften sich an Blutgefäße. Je stärker dies geschieht, desto mehr Komplikationen treten während der Malariaerkrankung auf. Dies ist bekannt, und verantwortlich dafür ist das Parasitenprotein PfEMP1. Wissenschaftler:innen des Bernhard-Nocht-Instituts für Tropenmedizin (BNITM) haben nun ein innovatives System entwickelt, um PfEMP1 besser untersuchen zu können. Damit versprechen sich die Forschenden ein besseres Verständnis der Malariaerkrankung und langfristig neue Therapieansätze. Die Ergebnisse erschienen kürzlich als begutachtete Vorabpublikation in der Fachzeitschrift eLife.

Die mikroskopische Aufnahme zeigt rote Blutkörperchen, von denen einige mit Malariaparasiten befallen sind.

©BNITM

Der Malariaparasit Plasmodium falciparum kann das Protein „Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1“ (PfEMP1) in großer Vielfalt herstellen. Jeder Parasit verfügt in seiner Erbinformation über etwa 60 verschiedene Varianten von PfEMP1. Er stellt aber zu einem Zeitpunkt nur eine Variante als Protein her. Diese Parasiten wechseln während einer Infektion zwischen den Varianten, um dem Immunsystem zu entgehen. Die Vielfalt an PfEMP1-Varianten erschwert es den Forschenden erheblich, einzelne Varianten zu untersuchen: In Zellkulturen stellt eine Population an Malariaparasiten nicht nur eine, sondern gleichzeitig mehrere Varianten her. Dadurch lassen sich die Eigenschaften einzelner Varianten nur schwer studieren.

Links: Schematische Darstellung der Bindung eines mit einem Malariaparasiten infizierten roten Blutkörperchens an die Gefäßwand. Rechts: Zwei lichtmkroskopische Aufnahmen von Endothelzellen und roten Blutkörperchen. — Links: Schematische Darstellung eines mit einem Malariaparasiten infizierten roten Blutkörperchens, das über PfEMP1 an die innere Blutgefäßwand (bestehen aus Endothelzellen) des menschlichen Wirts bindet. Rechts: Mikroskopiebild von menschlichen Endothelzellen (längliche Zellen) bei einem Bindungstest: Infizierte rote Blutkörperchen binden an Endothelzellen, die über einen bestimmten Endothelrezeptor verfügen (oben). Besitzen die Endothelzellen diesen Rezeptor nicht, können die infizierten roten Blutkörperchen nicht binden (unten); rote Pfeile zeigen auf die gebundenen infizierten roten Blutkörperchen. ©BNITM

Mit einer in der Arbeitsgruppe vorher entwickelten Methode namens „Selection Linked Integration“ (SLI) (Birnbaum et al., 2017 NatMethods) ist es den Forschenden gelungen, Parasitenpopulationen zu erzeugen, die ausschließlich eine spezifische PfEMP1-Variante produzieren.

„Dies ermöglicht uns unter anderem, präzisere Einblicke in die Rolle von PfEMP1 bei der Zytoadhäsion, also der Anhaftung infizierter Zellen an die Innenwand der Blutgefäße, zu gewinnen“, erläutert Jakob Cronshagen, Erstautor der Studie.

Neue Methode ermöglicht die Beantwortung vielfältiger Fragestellungen

Das SLI-System lässt sich effektiv einsetzen, um wesentliche Aspekte der Funktion von PfEMP1 zu untersuchen. Die Forschenden analysierten zum Beispiel die Transportwege des PfEMP1-Proteins innerhalb infizierter roter Blutkörperchen. Auch charakterisierten sie die Bindungseigenschaften der verschiedenen PfEMP1-Varianten an menschliche Rezeptoren. Eine weiterentwickelte Version der SLI-Methode, SLI2, ermöglichte es dem Forscherteam, zusätzliche genetische Modifikationen in bereits veränderten Parasiten durchzuführen. Mit diesem Ansatz konnten die Forschenden zwei bislang unbekannte Proteine identifizieren, die in den Prozess der Zytoadhäsion involviert sind.

„Unsere Ergebnisse eröffnen neue Möglichkeiten, den Mechanismus der Malariapathogenese zu entschlüsseln“, erklärt Dr. Tobias Spielmann, Leiter der Arbeitsgruppe Malaria-Zellbiologie am BNITM. „Die gewonnenen Erkenntnisse könnten langfristig zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze führen, die gezielt die Zytoadhäsion der Parasiten unterbinden.“